Pellagra wirkte aus guten Gründen wie eine ansteckende Krankheit. Sie trat gehäuft in armen Familien, Waisenhäusern, Gefängnissen und anderen Einrichtungen auf, in denen viele Menschen gleichzeitig an Dermatitis, Durchfall, neurologischen Beschwerden und in schweren Fällen an tödlichen Folgen erkrankten.
Joseph Goldberger fiel jedoch ein Muster auf, das schlecht zu einer Infektion passte: Pflegepersonal erkrankte nur selten, obwohl es engen Kontakt zu den Betroffenen hatte, während Bewohner derselben Einrichtungen mit ähnlicher Ernährung häufig betroffen waren. Verbesserte man die Kost, ließ sich Pellagra verhindern; mit stark eingeschränkter Ernährung konnte sie dagegen hervorgerufen werden.
Goldberger und Kollegen gingen noch weiter und setzten sich selbst Blut, Sekreten und Hautmaterial von Pellagra-Patienten aus, ohne zu erkranken. Das war ein drastischer Test gegen die Annahme eines übertragbaren Erregers.
Die ernährungsbedingte Erklärung wurde später genauer gefasst: Entscheidend ist ein schwerer Mangel an Niacin, also Vitamin B3, oder an Tryptophan, einer Aminosäure, aus der der Körper Niacin bilden kann. Besonders riskant waren Ernährungsweisen mit viel ungeeignet verarbeitetem Mais und zugleich wenig hochwertigem Protein, weil sie zu wenig verwertbares Niacin lieferten.
Pellagra kann auch heute aus anderen Gründen entstehen, etwa durch Malabsorption, Alkoholabhängigkeit, Stoffwechselerkrankungen oder bestimmte Medikamente. Der historische Irrtum bestand darin, ein gemeinsames Expositionsmuster mit Ansteckung zu verwechseln: Menschen wurden gemeinsam krank, weil sie dieselbe mangelhafte Ernährung teilten.